自身給藥實(shí)驗（self- administration，SA）是行為藥理研究的常用方法，該實(shí)驗利用藥物的正性強化作用（positive reinforcement），通過(guò)一定條件控制，使動(dòng)物建立起行為與獎賞之間的聯(lián)系，從而模擬人類(lèi)藥物濫用的行為自身給藥形式有顱內、口腔、胃、肌肉、呼吸、靜脈等多途徑，其中靜脈自身給藥作為一種成熟的實(shí)驗技術(shù)，具有簡(jiǎn)便、穩定、成功率高等優(yōu)點(diǎn)被廣泛應用。本文擬從原理、方法和應用三方面對靜脈自身給藥實(shí)驗（ intravenous self-administration，IVSA）做一簡(jiǎn)單介紹。
一，概述
20世紀60年代， Weeks JR和 Yanagita T分別建成大鼠及獼猴的靜脈自身給藥模型，標志著(zhù)自身給藥實(shí)驗的形成。該實(shí)驗自產(chǎn)生以來(lái)，一直用于藥物依賴(lài)性研究，成為學(xué)術(shù)界*的評價(jià)精神活性物質(zhì)精神依賴(lài)性潛力的方法，通過(guò)實(shí)驗，人們已得到大量阿片類(lèi)、鎮靜催眠類(lèi)和中樞興奮類(lèi)藥物精神依賴(lài)的定性和定量結果；另外還被用于藥物間交叉依賴(lài)性研究和藥物依賴(lài)的神經(jīng)生物、藥理機制及中樞定位的研究。
國內自身給藥實(shí)驗起步較晚。北京大學(xué)中國藥物依賴(lài)性研究所首先引進(jìn)該實(shí)驗方法，于90年代中期建成大鼠和恒河猴靜脈自身給藥模型，并運用此模型成功評價(jià)了一些藥物的精神依賴(lài)性潛力，日前國內科研單位建立的自身給藥模型，多采用大鼠和靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物（猴），給藥途徑集中在靜脈方式。
二、原理
自身給藥是一種建立在隨機行為（ random behavior）基礎上，通過(guò)強化得到的操作式行為（operant behavior）反應。行為藥理學(xué)認為：隨機行為形成的操作式條件反射，其產(chǎn)生和維持都依賴(lài)于行為的結果，即某些“美好的”或可避免“壞的”結果，該結果可使隨機行為的重復概率增加，引發(fā)該結果的因素稱(chēng)為強化因子（rein forcer）。隨機行為的特征是行為與反應間無(wú)特定聯(lián)系，具有*隨機性。如自身給藥實(shí)驗初期，動(dòng)物隨意活動(dòng)時(shí)碰觸開(kāi)關(guān)的行為，只有當動(dòng)物從該行為中得到獎賞并積累一定經(jīng)驗后，隨機行為才會(huì )轉變成主動(dòng)的操作行為，表現為碰觸開(kāi)關(guān)次數明顯增加
自然界存在一些對生物體能產(chǎn)生獎賞效應的因素，即自然獎賞（ natural reward），如食物、水、性和親情行為等，生物體從這些事物中能體驗到美好感受。Skinner初報道使用有些藥物后，會(huì )使機體產(chǎn)生和自然獎賞類(lèi)似的生物效應，以后的研究證實(shí)了這一發(fā)現，這些藥物大多能使生物體形成身體依賴(lài)（ physical dependence）和/或精神依賴(lài)（ psychical dependence）。自然獎賞和藥物獎賞產(chǎn)生強化效應的機理是相似的，甚至有人提出濫用藥物是自然獎賞的替代物假說(shuō)，并以此解釋藥物濫用產(chǎn)生的機理。通過(guò)對具有強化效應藥物的研究發(fā)現，盡管不同藥物間藥理作用有很大差異，但卻有一個(gè)共同的藥理學(xué)特征---激活腦內獎賞系統。腦內獎賞系統的主要神經(jīng)結構為中腦腹側背蓋區（ ventral tagmental area，VTA）的多巴胺（ dopamine，DA）神經(jīng)元及其投射腦區伏隔核（ nucleus accumbens，NAc）所構成的中腦邊緣多巴胺系統（ mesocorticolimbic dopaminergic system，MLDS）。此系統介導的精神依賴(lài)獎賞活動(dòng)是人類(lèi)及動(dòng)物脫毒后復吸的重要生物學(xué)基礎。研究證實(shí)，腦內DA遞質(zhì)釋放與動(dòng)物接受愉快性刺激，促進(jìn)學(xué)習和記憶，建立與正性強化效應相關(guān)的條件反射密切相關(guān)，獎賞系統還涉及弓狀核、中腦導水管周?chē)屹|(zhì)、海馬、杏仁核、下丘腦、前額皮層等廣泛的中樞結構，普遍認為藍斑核（ locus coreuleus，LC）是形成藥物身體依賴(lài)的中心環(huán)節，一旦藥物撤除，戒斷反應將促使與負性強化效應相關(guān)的條件反射行為加強，進(jìn)一步增強對藥物的渴求。
以阿片為例，有人認為阿片在非戒斷狀態(tài)存在正性強化效應，戒斷狀態(tài)則存在負性強化效應，分別由VTA-NAc和中腦被蓋腳橋核介導。生理狀態(tài)下，VTA的DA神經(jīng)元受到GABA中間神經(jīng)元的緊張性抑制；進(jìn)入成癮狀態(tài)，阿片能激活GABA中間神經(jīng)元上的u型阿片受體，抑制GABA中間神經(jīng)元，從而解除該神經(jīng)元對DA神經(jīng)元的緊張性抑制，由此激活VTA-DA神經(jīng)元，使其投射犯區（主要是NAc）的DA釋放增加，產(chǎn)生欣快感或滿(mǎn)足感。
三、方法
（一）實(shí)驗動(dòng)物
不同動(dòng)物對同種藥物的強化效應是相同或相似的，并且和人類(lèi)藥物溢用情況相似。研究結果還顯示，動(dòng)物因素對實(shí)驗結果有一定影響。近交系鼠研究發(fā)現不同種系鼠的自身給藥行為有很大差異：DBA/2種系鼠幾乎拒絕所有藥物，C57BL/6種系鼠則接受幾平所有的用藥物，其余種系的表現則介于二者之間。種系間基因層次的差異是導致以上現象的重要原因，所以動(dòng)物的個(gè)體差異在實(shí)驗中有時(shí)也必須考慮，相同實(shí)驗條件下并非所有動(dòng)物個(gè)體都能形成穩定的自身給藥行為。
從生物學(xué)特征、實(shí)驗狀況等方面考慮，大鼠和猴依然是自身給藥實(shí)驗中多選用的實(shí)驗動(dòng)物。
（二）給藥途徑
靜脈是早且普遍使用的給藥途徑。實(shí)驗中一般選用頸靜脈或股靜脈，通過(guò)手術(shù)插入導管，使藥物在上/下靜脈腔竇處進(jìn)入動(dòng)物循環(huán)系統，快速發(fā)揮藥效。
相對于其他給藥途徑，靜脈給藥的優(yōu)點(diǎn)是：（1）能精確定量。通過(guò)機電設備控制，每次注射能精確到0.1ul，且容易控制藥物劑量、濃度等；（2）自身給藥行為形成快。給注藥物快速進(jìn)入循環(huán)并產(chǎn)生作用，消除了操作與效應間的延遲，減少影響自身給藥行為的因素；（3）靜脈途徑符合人類(lèi)使用du pin的習慣。顯著(zhù)缺點(diǎn)是實(shí)驗維護較難。
（三）藥物
藥物的強化效應是自身給藥實(shí)驗主要考查的對象。不同藥物，其強化效應有很大差異，目前已確認存在強化效應的藥物主要有以下幾類(lèi)：
麻醉品類(lèi)：包括阿片類(lèi)及其衍生物。
鎮靜催眠類(lèi)：包括鎮靜安眠和抗焦慮藥物，有戊巴比妥類(lèi)等。
中樞興奮類(lèi)：
其他：包括尼古丁、乙醇、揮發(fā)性有機溶劑。
以上列舉的藥物并非總是通過(guò)靜脈途徑給藥，但無(wú)論通過(guò)何種途徑，一般都具有正性強化效應，可以使實(shí)驗動(dòng)物產(chǎn)生自身給藥行為。值得注意的是，即使是同一類(lèi)藥物，其在自身給藥實(shí)驗中的表現亦不盡相同，如嗎啡依賴(lài)大鼠模型不能*反映hai luo yin依賴(lài)的情況。
藥物劑量是另一影響實(shí)驗結果的重要因素。有人在簡(jiǎn)單強化程序下，做過(guò)藥物梯度劑量對動(dòng)物自身給藥行為影響的研究，發(fā)現在較低劑量范圍內，劑量與強化效應呈正相關(guān)：在中等劑量范國，藥物強化效應達到大，并基本不受量的變化影響；在較高的劑量水平，劑量與強化效應之間呈現負相關(guān)變化趨勢。描繪兩者變化曲線(xiàn)，即得到所謂’’倒U形曲線(xiàn)”。倒U形曲線(xiàn)是多種正性強化藥物的劑量-效應特征。人們傾向于用受體飽和理論來(lái)解釋這一現象，即藥物在體內作用于受體，隨著(zhù)劑量增加，激活的受體數量也增加，劑量-效應曲線(xiàn)表現為上升支，終受體飽和，劑量-效應曲線(xiàn)進(jìn)入平臺期。但此觀(guān)點(diǎn)并不能很好解釋藥物在較高劑量時(shí)的效應變化。
（四）強化程序（ reinforcement schedule）
即使同一藥物，在實(shí)驗時(shí)使用不同的強化程序，也可能得出差異很大的結果。例如在固定比率強化程序下，尼古丁表現為弱的正性強化劑；但在固定間隔強化程序中卻表現很強的強化效應。
強化程序是強化刺激與反應之間關(guān)系的描述，它決定強化因子與強化反應間的數量關(guān)系及時(shí)間關(guān)系。據此可將各種強化程序歸納為比率程序（ ratio schedule）、間隔程序（ interval schedule）和復合程序（ combination schedule）。比率程序描述動(dòng)物碰觸開(kāi)關(guān)行為與獲得強化藥物的數量關(guān)系。常用的有固定比率（ fixed ratio，FR），如FR5程序（即動(dòng)物觸開(kāi)關(guān)5次，可獲得獎賞1次），FR1程序又稱(chēng)為連續強化（ continuous reinforcement，crf）?？勺儽嚷剩?/span> variable ratio，VR），獲得每次獎賞所需的行為數都不同。如VR20（獲得1次獎賞平均需要觸開(kāi)關(guān)20次）。累進(jìn)比率（ progressive ratio，RP），獲得每次獎賞所需的行為數按倍數或指數關(guān)系遞增，如設定初始值為1，累進(jìn)率為2，則獲得每次獎賞所需的觸開(kāi)關(guān)數依次為：1，2，4，8，16，…，2 n-1。間隔程序描述動(dòng)物碰觸開(kāi)關(guān)行為與獲得強化藥物的時(shí)間延遲關(guān)系。常用的有固定間隔（ fixed interval，FI），如FI5min程序（動(dòng)物在某一起點(diǎn)后的5min間隔期內，觸開(kāi)關(guān)行為不作為獎賞條件，非間隔期的行為則可以引起獎賞）?？勺冮g隔（ variable interval，VI），即間隔期的長(cháng)短是可變的。累進(jìn)間隔（ progressive interval PI），每次間隔期按倍數或指數關(guān)系遞增。.復合程序是比率與間隔交叉使用的程序，由于兩者不同的組合，可以衍生出很多復雜的強化程序，他們由兩個(gè)或多個(gè)基本程序組成，基本程序間的關(guān)系可以是順序（ sequences of reinforcement schedules），如繼發(fā)程序（ second- order schedule）FI30min（FR10:S）-動(dòng)物完成FR10程序后，轉入FI30min程序，再完成后，給予獎賞；也可以是并行（simultaneous schedules），如交替程序（ alternative schedule）FR100/F160-動(dòng)物完成100次觸開(kāi)關(guān)行為或間隔時(shí)間超過(guò)60min都可以得到獎賞。
強化程序有一定的選用原則，如采用自身給藥方式建立動(dòng)物依賴(lài)模型，可選用連續強化、固定比率或交替程序評價(jià)藥物的精神依賴(lài)性潛力，可選用累進(jìn)比率；觀(guān)察藥物作用的時(shí)效特性，可選用間隔程序等?？傊?，各強化程序的使用以消除藥物非強化因素的影響或得到某些特定行為指標為依據，可以由實(shí)驗者按實(shí)驗本身的要求設計。
四 、應用
自身給藥是一種操作式行為，因此所有操作式行為藥理實(shí)驗方法學(xué)都適用于自身給藥技術(shù)。這就為自身給藥實(shí)驗提供了眾多的方法學(xué)支持，也拓寬了自身給藥的應用領(lǐng)域。憑借自身給藥實(shí)驗提供的平臺，可將社會(huì )、行為的研究方法和成果應用在藥物濫用領(lǐng)域，這一點(diǎn)，對防止藥物濫用、抗復吸等尤具重要意義。
（一）用于戒毒相關(guān)實(shí)驗
1.評價(jià)藥物的精神依賴(lài)性
生物個(gè)體行為受其精神的支配。當生物體對某種藥物產(chǎn)生依賴(lài)后（正性強化主要考慮精神依賴(lài)），其對藥物的渴求（ craving）會(huì )形成主動(dòng)覓藥（ drug seeking）行為，表現為操作式行為的重復概率增加，如人類(lèi)的覓毒吸毒行為和動(dòng)物踏板死藥行為，動(dòng)物自身給藥實(shí)驗以此為指標對照生理鹽水或一般藥物溶劑的觀(guān)察結果，即能初步了解某藥是否存在強化效應，當然，要得到更可靠的結論，還應排除物種、個(gè)體、藥物劑量、給藥途徑、應激、活動(dòng)度、甜食偏愛(ài)、社會(huì )以及藥物非強化劑因素等的影響，較新的研究顯示甜食可能對藥物的評價(jià)結果產(chǎn)生很大的影響。
一般而言，動(dòng)物操作式行為建立的速度可作為藥物強化作用強弱的一個(gè)指標；行為的頻率能反映動(dòng)物渴求的程度；累進(jìn)比率實(shí)驗下的終止點(diǎn)（ break point）可定量評價(jià)藥物精神依賴(lài)性潛力。如果以已知具有精神依賴(lài)性的標準品（如嗎啡）為對照，建立標準品依賴(lài)動(dòng)物模型，在撤除標準品后給予受試藥物，研究受試藥物對標準品戒斷癥狀的抑制能力，即所謂替代實(shí)驗。替代實(shí)驗可用于比較未知藥物與已知藥物的某些藥理學(xué)特征。
2.揭示精神依賴(lài)產(chǎn)生的機制
自身給藥實(shí)驗為研究藥物精神依賴(lài)產(chǎn)生的機制提供大量行為學(xué)證據，例如在多巴胺受體亞型研究中，行為結果顯示D2樣受體激動(dòng)劑可產(chǎn)生精神xing fen ji樣的行為效應，降低NAc內腦啡前體mRNA的生成量，D2括抗劑則明顯阻滯動(dòng)物自身給藥的獎賞效應。高親脂性D1激動(dòng)劑SKF82958和SKF77434均能產(chǎn)生強烈的自身給藥行為，抗劑SCH23390則能減弱動(dòng)物的行為。從而提示，D1受體可能參與感覺(jué)成分有關(guān)的強化反應，D2變體更多地參與成癮過(guò)程覓藥行為有關(guān)的欣快感。有實(shí)驗還觀(guān)察到成動(dòng)物神經(jīng)組織微細結構發(fā)生改變，從而提供了精神依賴(lài)的形態(tài)學(xué)證據。
3.建立復吸模型
動(dòng)物自身給藥模型是較合理的人類(lèi)復吸模型，為抗復吸研究提供了實(shí)驗基礎，如 Neisewander的ke ka yin復吸研究和 Shaham的復吸研究等，都是建立在動(dòng)物自身給藥實(shí)驗基礎上的。
（ 二）指導戒毒臨床
自身給藥實(shí)驗對戒毒臨床的貢獻可歸納為：研究影響自身給藥行為建立因素，有助于人類(lèi)制訂藥物用預防策略：自身給藥實(shí)驗為戒毒臨床提供大量可用于評估的影響強化行為的因素：伴隨藥物精神依賴(lài)中樞機制的逐步聞明，許多能影響中樞獎賞通路的藥物被用于臨床。目前已有5-HT、DA、GABA及阿片類(lèi)受體激動(dòng)劑用于戒毒的報道：替代實(shí)驗的結果直接促使臨床替代療法的產(chǎn)生（典型的例子是美沙維持療法）； Kantak和Colins等還通過(guò)自身給藥實(shí)驗證實(shí)了ke ka yin疫苗的有效性。
自身給藥實(shí)驗方法通過(guò)短短的40年創(chuàng )建、發(fā)展，到今天已形成一套完整的理論與方法體系，為藥物濫用研究提供了堅實(shí)的實(shí)驗平臺。值得注意的是，隨著(zhù)戒毒研究的深入，抗復吸問(wèn)題日益突出，越來(lái)越多的研究人員重新審視自身給藥實(shí)驗在抗復吸研究方面的應用潛力。1998年香山科學(xué)會(huì )議認為，今后的攻關(guān)重點(diǎn)就是如何克服脫毒后的心理渴求，防止復吸，并認為中藥復方和針灸等傳統醫學(xué)可能是突破點(diǎn)之一。為此，國內一些戒毒研究機構以自身給藥實(shí)驗建立復吸動(dòng)物模型，在此基礎上的中西醫結合戒毒（抗復吸）等各項研究正在展開(kāi)。
文章來(lái)自<<中國藥物濫用防治雜志>>, 2002年 第 6期
